Son los dos tratamientos de fondo clásicos de la artritis reumatoide y a menudo se comparan como si fueran intercambiables. Se parecen en el objetivo, pero se manejan de forma bastante distinta: uno es semanal y el otro diario, y eso cambia muchas cosas.
El metotrexato y la leflunomida consiguen un control de la artritis reumatoide globalmente comparable en los estudios, pero las guías sitúan al metotrexato como primera opción por su mayor experiencia acumulada, su coste y la posibilidad de combinarlo con otros fármacos. La leflunomida es la alternativa habitual cuando el metotrexato no se tolera o está contraindicado. La elección la hace tu reumatólogo con tu historia delante.
En 30 segundos
- Metotrexato: una vez por semana. Leflunomida: todos los días. Es la diferencia práctica más importante y la que más confusiones evita conocer.
- Actúan por vías distintas: el metotrexato interfiere con el ácido fólico y libera adenosina; la leflunomida bloquea la fabricación de pirimidinas, otro ladrillo del ADN.
- Ambos están contraindicados en el embarazo. La leflunomida permanece en el cuerpo durante meses y requiere un procedimiento de eliminación antes de intentar un embarazo.
- Los dos exigen análisis de sangre periódicos por riesgo hepático y de descenso de las células sanguíneas.
Las diferencias, una al lado de la otra
| Metotrexato | Leflunomida | |
|---|---|---|
| Frecuencia | Una vez por semana | Una vez al día |
| Cómo actúa | Antagonista del ácido fólico; a dosis bajas, sobre todo por liberación de adenosina | Bloquea una enzima necesaria para fabricar pirimidinas, frenando la multiplicación de los linfocitos |
| Lugar en el tratamiento | Primera opción en artritis reumatoide; base de la mayoría de las combinaciones | Alternativa cuando el metotrexato no se tolera o no se puede usar |
| Molestias más típicas | Náuseas, llagas en la boca, cansancio el día después | Diarrea, pérdida de peso, subida de la presión arterial, caída de cabello |
| Permanencia en el cuerpo | Se elimina en días | Muy prolongada: su metabolito activo puede detectarse durante meses |
| Suplemento habitual | Ácido fólico en día distinto | No requiere ácido fólico |
| Formas disponibles | Comprimidos e inyectable subcutáneo | Solo comprimidos |
Por qué el metotrexato suele ir primero
No es porque funcione mucho mejor. Las revisiones que comparan ambos fármacos en artritis reumatoide encuentran resultados parecidos en el control de la enfermedad. Las razones son más prácticas:
- Décadas de experiencia. Se conoce muy bien su perfil a largo plazo, lo que importa en una enfermedad que se trata durante años.
- Es la base de las combinaciones. Cuando hace falta añadir un biológico o un inhibidor de JAK, el metotrexato suele mantenerse debajo.
- Coste y disponibilidad a favor en la mayoría de los países de Latinoamérica.
- Existe la forma inyectable, que ofrece una salida cuando las náuseas con el comprimido son el problema.
La leflunomida gana terreno en situaciones concretas: cuando el metotrexato está contraindicado, cuando produce efectos intolerables a pesar del ácido fólico, o cuando hay enfermedad pulmonar previa que hace temer la neumonitis. No es un fármaco de segunda categoría; es un fármaco con otro perfil.
El punto del embarazo, que no es menor
Los dos están contraindicados en el embarazo y en la lactancia. La diferencia está en el tiempo que tardan en salir del cuerpo. El metotrexato se elimina en días, aunque la recomendación es esperar un plazo de seguridad después de suspenderlo. La leflunomida, en cambio, tiene un metabolito activo que puede permanecer durante meses y que exige un procedimiento de eliminación acelerada con medicamentos específicos antes de intentar un embarazo. Si tienes planes de ser madre o padre, es la primera cosa que debes poner sobre la mesa en la consulta, antes de empezar cualquiera de los dos.
Señales de alarma comunes a los dos
Con cualquiera de los dos tratamientos, consulta el mismo día si aparece:
- Fiebre o dolor de garganta (posibles defensas bajas).
- Piel u ojos amarillos, orina oscura o dolor en el lado derecho del abdomen (posible daño hepático; la agencia española emitió en su momento una nota informativa sobre hepatotoxicidad por leflunomida).
- Tos seca nueva o falta de aire.
- Diarrea intensa o vómitos que impiden beber.
- Moretones o sangrados sin golpe.
Preguntas frecuentes
¿Puedo pedir que me cambien de uno a otro?
Puedes y debes plantear lo que te pasa: si tienes efectos que no soportas o sientes que no mejoras, eso es información clínica valiosa. Pero el cambio es una decisión de tu reumatólogo, porque implica un periodo de transición y ajustar los controles. Nunca suspendas uno ni empieces el otro por tu cuenta.
¿Se pueden tomar los dos a la vez?
Existen pacientes que los reciben combinados, pero la ficha técnica advierte que juntos aumentan el riesgo de descenso de todas las células de la sangre. Es una combinación que se usa con vigilancia estrecha y en casos seleccionados.
¿Cuál da menos problemas de hígado?
Los dos pueden elevar las enzimas hepáticas y los dos requieren análisis periódicos, así que no hay un ganador claro aplicable a todo el mundo. Lo que sí cambia el riesgo de forma clara es el consumo de alcohol y la presencia de enfermedad hepática previa, dos cosas que conviene poner sobre la mesa sin maquillar.
Antes de comparar, conviene tener clara la base: lee la guía completa del metotrexato. Y si usas antiinflamatorios para los brotes, revisa lo que conviene saber del naproxeno.
Escrito y revisado por el Dr. Jorge Enrique Rojas Rodríguez
Médico internista · Epidemiología clínica y bioestadística ·
Revisado el 13 de octubre de 2026.
Esta información es educativa y no sustituye la consulta con tu médico. No inicies, suspendas ni cambies la dosis de ningún medicamento por tu cuenta.
Referencias
- AEMPS. Ficha técnica de metotrexato semanal 2,5 mg comprimidos. CIMA. cima.aemps.es
- AEMPS. Prospecto de leflunomida. CIMA. cima.aemps.es
- AEMPS. Nota informativa sobre leflunomida (Arava) y hepatotoxicidad. aemps.gob.es
- Reumatología Clínica. Revisión sistemática y metaanálisis de eficacia y seguridad en artritis reumatoide. reumatologiaclinica.org
